A doença hepática gordurosa associada ao metabolismo (DHGAM) é a principal doença hepática em pacientes com doença inflamatória intestinal (DII), acometendo cerca de 8-88% dos indivíduos. Os fatores de risco que levam ao desenvolvimento de DHGAM em pacientes com DII são ainda controversos. Dessa forma, Rodriguez-Duque e colaboradores avaliaram a prevalência e os fatores de risco associados ao diagnóstico de DHGAM e fibrose hepática em uma grande coorte de pacientes com DII, e em subgrupo de pacientes com DII e DHGAM confirmada por biópsia.

Metodologia

O estudo, que incluiu, consecutivamente, pacientes com mais de 18 anos e diagnóstico de DII em dois diferentes hospitais da Espanha. Pacientes controle foram selecionados aleatoriamente na população geral e pareados por idade, sexo, diabetes tipo 2 e índice de massa corporal na proporção de 1:2. O diagnóstico de DHGAM foi confirmado pela presença de esteatose hepática aferida pelo parâmetro de atenuação controlada (maior que 248 dB/m) associada a índice de massa corporal (IMC) ≥ 25 kg/m², diabetes tipo II ou desregulação metabólica. Biópsias hepáticas foram realizadas em pacientes com suspeita de DHGAM e fibrose hepática significativa pela elastografia (≥ 7,2 kPa). Além disso, pacientes sem DII e com DHGAM confirmado por biópsia, pareados por idade e estágio de fibrose, foram incluídos como grupo controle secundário. Indivíduos com evidência de malignidade ou outra causa secundária de hepatopatia crônica foram excluídos.

Resultados

Dos 1.651 pacientes com DII avaliados, 1.012 concordaram em participar do estudo. De uma amostra de 2.024 pacientes controle, 1.718 preencheram o critério de inclusão no estudo. A DHGAM foi mais prevalente em pacientes com DII que na população geral (42% x 32,77%; P < 0,001). A prevalência de comorbidades metabólicas, como sobrepeso ou obesidade, diabetes tipo II e hipertensão foi significativamente menor em pacientes com DII e DHGAM do que em controles com DHGAM. Apesar disso, pacientes com DII e DHGAM apresentaram rigidez hepática média maior que os controles e maior proporção de indivíduos com suspeita de fibrose avançada (9,45% vs 2,31%; P < 0,001). Por outro lado, a mediana  do parâmetro de atenuação controlada foi mais baixa nos pacientes com DII.  Em análise multivariada, a presença de DII (OR 1,999; IC95% 1,592–2,511), além de IMC elevado (OR 1,337; IC95% 1,295–1,381), idade avançada (OR 1,037; IC 95% 1,026–1,048), sexo masculino (OR 1,561; IC95% 1,248–1,951) e presença de dislipidemia (OR 1,284; IC95% 1,008–1,636) foram fatores de risco independentes para o diagnóstico de DHGAM. De maneira semelhante, fatores de risco metabólicos bem estabelecidos, como IMC elevado (OR 1,145; IC95% 1,069–1,204) e diabetes mellitus tipo 2 (OR 3,301; IC95% 1,444–7,550), além do diagnóstico de DII (OR 5,550; IC95% 2,687–11,465) foram associados a presença de fibrose avançada na DHGAM.

Pacientes com DII e DHGAM, quando comparados a indivíduos com DII sem DHGAM, foram significativamente mais velhos, com predomínio de homens, obesos, com aumento da circunferência abdominal e maior prevalência de diabetes tipo II, hipertensão e dislipidemia. Pacientes com DII-DGHAM tiveram o início da doença intestinal mais tardio, maior duração de doença e maior prevalência de complicações graves, como megacólon tóxico. Não foram observadas diferenças relacionadas ao fenótipo, atividade de doença e uso de medicamentos. Em análise multivariada, a história de complicações relacionadas a DII, idade avançada, alto índice de massa corporal foram fatores independentes para o diagnóstico de DHGAM. Por outro lado, o diagnóstico de doença de Crohn (OR 2,989; IC 95% 1,152–7,754), história de complicações relacionadas a DII (OR 2,541; IC95% 1,042–6,200) e IMC elevado (OR 1,144; IC95% 1,064–1,229) foram preditores independentes de fibrose avançada.

Biópsia hepática foi obtida de 40 pacientes com DII, DHGAM e suspeita de fibrose significativa. O diagnóstico de DHGAM foi confirmado histologicamente em todos os casos e algum grau de fibrose observado em 62,5% dos pacientes. Presença de fibrose avançada (F3 e F4) foi encontrada em 15% dos indivíduos biopsiados. A prevalência de diabetes tipo II e os valores de IMC foram menores em pacientes com DII e DHGAM, em relação aos pacientes controle com DHGAM confirmada por biópsia, pareados por estágio de fibrose. Além disso, o grau de esteatose foi menor no grupo com DII nas análises histológicas. Os escores não invasivos FIB4, APRI, NAFLD fibrosis score e FLI apresentaram boa acurácia na avaliação de fibrose avançada para os valores de corte de 1,30, 0,70, –1,455 e 60, respectivamente, com valor preditivo negativo maior que 90%. A elastografia hepática também demonstrou excelente performance com área sob a curva de 0,93 e valor preditivo negativo de 100% para o corte de 9,5 kPa.

Conclusões

Trata-se do maior estudo a avaliar características de DHGAM em pacientes com DII. O estudo demonstra que a DHGAM é significativamente mais prevalente em pacientes com DII que na população geral e que a DII é um fator de risco independente não só para DHGAM, como também para evolução com fibrose hepática. Dessa forma, esse trabalho destaca a importância do rastreamento ativo de DHGAM na população com DII, especialmente em pacientes com doença de Crohn, e confirma a acurácia de testes não invasivos na avaliação de fibrose hepática nesse contexto.

Artigo do Dr. Guilherme Cançado Grossi, membro do Conselho Científico da DII Brasil, no site PEBMED.

Pesquisa publicada na revista Cell Reports identificou uma proteína que pode atuar como um sensor de dano tecidual e bloquear a resposta inflamatória desencadeada por um subtipo de linfócito envolvido no desenvolvimento de diferentes doenças autoimunes. A descoberta abre espaço para novos estudos em busca de tratamentos para enfermidades como psoríase, artrite reumatoide e esclerose múltipla, nas quais o próprio sistema imunológico ataca células saudáveis.

O trabalho revela o papel da proteína STING (acrônimo em inglês para STimulator of INterferon Genes) em linfócitos, particularmente em células T auxiliares do tipo 17 (Th17, na sigla em inglês).

Os cientistas, liderados por um grupo da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), demonstraram que a ativação de STING em linfócitos in vitro reduz a capacidade dessa célula de causar inflamação e, em contrapartida, ela passa a fabricar uma citocina, a interleucina-10, que tem funções anti-inflamatórias.

“Acreditamos que a ativação da proteína STING seja um modulador para reduzir a resposta inflamatória das células Th17. Achamos que pode haver um potencial vínculo entre sensores de lesão tecidual e a lesão causada pela inflamação autoimune no tecido afetado. Essa mesma lesão pode levar a um freio da resposta inflamatória em agravar ainda mais a doença”, explica o professor da FMRP-USP José Carlos Farias Alves-Filho, autor correspondente do artigo.

Nas doenças autoimunes, as células de defesa do organismo invertem seu papel. Em vez de proteger o indivíduo contra infecções, passam a agredi-lo, produzindo inflamação e lesões progressivas no tecido afetado. Em casos de esclerose múltipla, por exemplo, a lesão se dá no sistema nervoso central, prejudicando parte da capacidade motora. Na psoríase, a pele é o principal local atingido.

Já se sabe que o linfócito do subtipo Th17 tem importante papel tanto na mediação do desenvolvimento de doenças autoimunes quanto na progressão das lesões causadas pela inflamação característica de cada tipo de doença autoimune. Mas ele também está implicado na resposta de combate do organismo aos patógenos, dando origem à natureza dupla desse tipo de célula.

Ou seja, existem Th17 “patogênicos” – que produzem interleucina-17 e outras citocinas responsáveis pela modulação da resposta inflamatória que leva à lesão tecidual das doenças autoimunes – e “não patogênicos”, que também fabricam interleucina-10, com capacidade anti-inflamatória de reduzir a lesão. Durante esse processo, há liberação de DNA.

Na literatura, a proteína STING tem sido descrita como um importante sensor intracelular de DNA. Agora, a pesquisa mostrou que esse mecanismo freia a capacidade inflamatória do linfócito Th17.

Segundo o professor, STING é mais encontrada na célula Th17 que controla a infecção (não patogênica) do que na que promove doenças autoimunes (patogênica). E, além disso, quando ativada, faz com que Th17 patogênico deixe de ter esse perfil inflamatório autoimune.

“Ainda há pouca descrição na literatura sobre os efeitos da STING em linfócitos. No laboratório, já tínhamos um foco em estudos com Th17. Com esse trabalho, conseguimos identificar na experimentação in vitro que essa proteína consegue discriminar o tipo patogênico e não patogênico de linfócitos Th17. E mostramos o mecanismo de como isso acontece”, explica o doutorando Luis Eduardo Alves Damasceno, primeiro autor do trabalho e bolsista da FAPESP na Alemanha.

Os cientistas integram o Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) sediado na FMRP-USP. O trabalho também teve apoio da FAPESP por meio de bolsas (20/04170-1 e 19/15070-0) concedidas a Gabriel Azevedo Públio e Guilherme Cesar Martelossi Cebinelli.

Em 2020, o grupo havia descoberto que uma enzima ligada a processos metabólicos (a PKM2) está envolvida na diferenciação do Th17 e, por consequência, no desenvolvimento de doenças autoimunes. O estudo foi feito durante o mestrado de Damasceno, sob orientação de Alves-Filho, e publicado no Journal of Experimental Medicine (leia mais em: agencia.fapesp.br/33700/).

Atualmente, o tratamento de doenças autoimunes é feito com drogas imunossupressoras, que diminuem a atividade do sistema imunológico responsável pela lesão tecidual, mas também inibem a capacidade de resposta do organismo às infecções. Por isso, acabam criando um estado de imunossupressão geral que predispõe os pacientes a infecções por bactérias, vírus e fungos. Além disso, essas drogas apresentam vários efeitos adversos que muitas vezes limitam o seu uso.

Estudos desse tipo são importantes porque apontam caminhos e mecanismos usados pelas células para desencadear e agravar as doenças e podem servir de foco para novos tratamentos, direcionando a aplicação de drogas específicas.

Próximos passos

Agora, segundo o professor, o grupo pretende desenvolver a pesquisa com animais geneticamente modificados (chamados nocautes condicionais), que permitem usar modelos que tenham linfócitos Th17 sem a proteína STING.

A partir daí é possível induzir doença autoimune no modelo animal para testar o que acontecerá com a falta da proteína no processo inflamatório.

“Uma das hipóteses que levantamos é que a falta da proteína STING pode piorar ainda mais a doença autoimune porque retira a capacidade do organismo de frear a inflamação. É possível que essa deficiência endógena que observamos leve à lesão progressiva. Sem ela, provavelmente, a doença pode evoluir mais rápido para casos graves”, explica Alves-Filho.

O artigo STING is an intrinsic checkpoint inhibitor that restrains the TH17 cell pathogenic program pode ser lido em: www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00611-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722006118%3Fshowall%3Dtrue#%20.
 

Luciana Constantino | Agência FAPESP

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.
https://agencia.fapesp.br/republicacao_frame?url=https://agencia.fapesp.br/pesquisa-identifica-proteina-intracelular-que-pode-bloquear-inflamacao-nas-doencas-autoimunes/40482/&utm_source=republish&utm_medium=republish&utm_content=https://agencia.fapesp.br/pesquisa-identifica-proteina-intracelular-que-pode-bloquear-inflamacao-nas-doencas-autoimunes/40482/

Pessoas portadoras das chamadas deficiências ocultas, como Doença de Crohn, Retocolite Ulcerativa e fobias extremas, já podem se identificar com a utilização do Cordão de Girassol em todo país, a exemplo do que já ocorre em diversas cidades brasileiras e do mundo.

Agora, os portadores das deficiências ocultas, que precisam de suporte especial ou atendimento diferenciado, ao usar o símbolo, estão isentos de explicações e justificativas, evitando constrangimentos.

A lei estabelece que as pessoas identificadas terão assegurados os direitos a atenção especial, atendimento prioritário e humanizado e serviços individualizados em repartições públicas, empresas prestadoras de serviços públicos e nos estabelecimentos elencados (supermercados, bancos, farmácias).

Para os efeitos da lei, o texto define pessoa com deficiência oculta como “aquela que possui impedimento de longo prazo, de natureza mental, intelectual ou sensorial que possa impossibilitar sua participação plena e efetiva na sociedade quando em igualdade de condições com as demais pessoas”; bares e restaurantes, lojas em geral e outros que exerçam atividades similares.

A DII Brasil disponibiliza o crachá físico personalizado para uso no cordão de girassol. Nele estão identificadas qual é a patologia (Doença de Crohn ou Retocolite Ulcerativa), alergias e contato de emergência. Também informa que a pessoa tem preferência nas filas de banheiros públicos.

A preferência se estende também a filas e, como dito acima, atendimento prioritário e humanizado em supermercados, bancos e farmácias. Vale ressaltar que, em hospitais, a preferêcia no atendimento sempre será definido pela equipe de triagem.

Pessoas com Doença de Crohn e com Retocolite Ulcerativa não são considerados pessoas com deficiências físicas. Nota-se a diferença entre deficiência física e deficiência oculta. Assim, a elas não são atribuídos benefícios como isenção tributária ou participação em concursos pelas vagas destinadas a PCDs.

Publicação atualizada em 21 de janeiro de 2024.

O medicamento saiu inteiro nas fezes? Provocou alguma reação alérgica? É fundamental que você comunique o fato à ANVISA!

Se, ao usar qualquer medicamento, você sentir algum efeito adverso, comunique imediatamente à ANVISA através do VIGIMED.

O VIGIMED é o sistema disponibilizado pela ANVISA para monitorar os eventos adversos provocados por medicamentos e vacinas. VigiMed é nome dado no Brasil ao sistema VigiFlow, que é fornecido aos centros nacionais de farmacovigilância dos países membros do Programa de Monitoramento Internacional de Medicamentos pelo Uppsala Monitoring Centre (UMC), centro colaborador da OMS (Organização Mundial de Saúde) que operacionaliza o Programa.

Devem ser notificados os eventos adversos relacionados a medicamentos e vacinas, ou seja, qualquer ocorrência médica indesejável no qual haja sido administrado medicamento ou vacina, mesmo se não tiver certeza de que a intercorrência seja causada pelo tratamento.

Exemplos de efeitos adversos incluem suspeitas de reações, ausência ou redução do efeito do medicamento, erros de medicação, interações entre medicamentos diferentes e uso com finalidade diferente do indicado na bula (off label).

Você pode acessar o VIGIMED diretamente neste link.